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ASFV 灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗的研究进展

日期: 2019-06-05
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非洲猪瘟


非洲猪瘟(African swine fever,ASF)是由非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)引起的一种急性、热性、高度接触性、致死性动物传染病。ASFV主要感染各品种的家猪、非洲和欧亚野猪、钝缘蜱等,其中疣猪和灌木猪均可被感染,但不表现临床症状,疣猪等非洲野猪和钝缘蜱为ASFV的宿主。根据ASFV的毒力,ASF的临床症状和感染过程有显著差异,最急性和急性型感染死亡率为100%。在感染高致病力ASFV毒株后,临床症状主要表现为高烧、严重抑郁、厌食、皮肤发绀、出血性病变等。ASFV是世界养猪业急需要解决的重要问题,研究人员尽管评估了由天然存在、细胞培养减毒或基因修饰的ASFV产生的实验疫苗,但目前仍未能研制出具有高免疫原性和完全保护效果的疫苗,ASFV疫苗开发将继续成为未来几年研究的热点



 我国是生猪产销大国,猪肉消费量占世界猪肉消费量的50%,生猪养殖区域遍及全国。根据《中国统计年鉴2018》发布的最新修订数据,我国生猪存栏量达到44158.92万头,养猪数量居世界前列。但目前我国养猪生产水平和生物安全控制程度不一,存在散养户、中小养殖场、大型养殖场等多种生产主体。我国现有2600万个养猪场户,虽然规模化养殖的比例逐年加大,但年出栏500头以上的占不到1%,散养户仍将长期存在,生物安全风险较高。另外,我国野猪和软蜱的分布广泛,极易形成ASFV自然疫源地。在上述情况下,我国ASF的防控和净化工作形势非常严峻,迫切需要ASFV疫苗等疫病防控技术与产品。本文总结了国内外ASFV免疫学和疫苗研究现状,以期对非洲猪瘟疫苗的开发起到借鉴作用


ASFV 灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗的研究进展
ASFV免疫学研究

1.1 
ASFV概述


ASFV是非洲猪瘟病毒科(Asfarviridae)非洲猪瘟病毒属(Asfivirus)的唯一成员,是目前已知的唯一具有DNA基因组的虫媒病毒。病毒基因组为线性、共价封闭的双链DNA(dsDNA)分子。不同地区ASFV分离株基因组的特异性不同,长度也存在差异,不同分离株的长度大约为170~190kb。ASFV含有151~167个开放性阅读框(ORFs),成熟的病毒粒子中约含有50种以上结构蛋白。Alejo A通过ASFV蛋白质组学分析,鉴定出68种病毒蛋白,包括两种新鉴定的结构蛋白p5和p8,它们分别来自核心多聚蛋白pp220和pp62。此外,还有涉及DNA修复和蛋白质修饰的各种酶,以及与病毒入侵和逃避宿主防御有关的蛋白。ASFV病毒粒子呈二十面体形态,直径约为200nm,具有内膜和囊膜双层膜结构,病毒于胞浆内复制。蛋白质组学分析发现,ASFV在易感宿主(野猪)和两种非易感物种(人和绿猴)的三种易感哺乳动物细胞系中的蛋白表达谱显著不同。比较基因组学揭示了ASFV病毒基因库在有限样本中具有高度多样性。ASFV基因组差异的地域特征为病原的传播溯源提供了理论依据。根据P72基因序列特点,可将ASFV分为24个基因型。其中,22个基因型系从东非、南非的家猪或野生动物(包括野猪、散养猪及软蜱)体内分离获得;第23个基因型系从东非埃塞俄比亚分离获得,而且分析发现B602L基因中央可变区氨基酸序列不同,含有新的四聚体重复。QuemboCJ使用部分B646L基因(p72)和B602L基因的中心可变区(CVR)组合测序,对19个软蜱病毒分离株进行基因分型,发现5个分离株构成一种新的未鉴定的基因型,命名为基因型XXIV。目前我国发生的ASFV毒株是基因II型,ASFV China/2018/AnhuiXCGQ株与其他基因II型毒株的基因组比较发现,该毒株存在54-107个变异位点,会引起10-38基因中氨基酸残基的变化,与POL/2015/Podlaskie株的同源性最高。


1.2 
主要蛋白与功能


ASFV病毒粒子由中心类核、核壳、内包膜和二十面体衣壳组成,病毒通过细胞质膜出芽获得外包膜。病毒粒子结构的主要成分由50多种病毒编码蛋白质构成,包括结构蛋白、基因转录和RNA加工所需的酶。主要有衣壳蛋白p72(B646L),多聚蛋白p220(CP2474L)和p62(CP530R),DNA结合蛋白p10(K78R)和PA104R,膜蛋白p12(O61R)、p17(D117L)、p22(KP177R)、p54(E183L)、PE248R、PE199L和PEP402R,磷蛋白p30(CP204L)和P14(E120R),细胞凋亡抑制因子IAP(A224L),半胱氨酸蛋白酶(S273R),丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(R298L)和DNA聚合酶X(O174L)等。另外,在ASFV病毒颗粒中可重复检测到21种宿主蛋白,许多定位蛋白于细胞表面并与皮质肌动蛋白细胞骨架相关。


构成ASFV病毒粒子的结构蛋白有p72、p54、p30、pp220、pp62、CD2v等。其中,p72蛋白具有良好的反应原性和抗原性,表达于ASFV感染晚期,是构成病毒衣壳的重要成分。膜蛋白p54位于病毒颗粒类脂外膜上,氨基末端含有跨膜区域,对于周围内质网(ER)膜的募集和转化进入病毒包膜的前体至关重要。p54蛋白与8kDa轻链细胞质动力蛋白(DLC8)发生特异性相互作用,在ASFV感染早期诱导细胞凋亡,这是ASF发病机制中的重要环节。p30蛋白在病毒感染的早期进行表达,具有比较好的抗原性,常被用于ASFV感染的早期检测。研究发现,针对p30蛋白产生的抗体能够阻碍生物大分子进入细胞内的膜泡转运过程,说明p30蛋白对病毒进入细胞起到重要的作用。ASFV基因表达的最显著特征之一是使用两种多聚蛋白pp220和pp62来产生几种结构蛋白,约占病毒蛋白质总量的32%。多聚蛋白pp62的表达对多聚蛋白pp220的亚细胞定位具有深远的影响,而且pp62对于病毒颗粒核心的正确组装和成熟是必需的,它的抑制会减少病毒粒子的成熟。CD2v蛋白影响ASFV在家猪间的传播,该蛋白与T细胞表面黏附因子CD2具有相似性。研究发现CD2v/C型凝集素蛋白介导ASFV的HAI血清学特异性,CD2v/C型凝集素特征测序提供了一种对ASFV血清型分组的简化方法,CD2v/C型凝集素基因分型将促进ASFV毒株多样性和抗原变异性的研究,而且CD2v和C型凝集素蛋白是ASFV重要的保护性抗原,有助于疫苗的设计和开发。


1.3 
感染与免疫机制


ASFV的复制周期包括病毒附着、内化、基因组增殖、子代病毒的装配和释放。细胞核是早期病毒DNA合成位点,病毒基因组复制起点与一些核蛋白重新分布位点提示存在复杂的机制来调节病毒的核感染机制。单核-巨噬细胞是ASFV感染的主要靶细胞。Sánchez EG研究表明阿米洛利是一种有效的巨噬细胞增多症抑制剂,它的作用使ASFV侵染效果显著降低。病毒主要通过肌动蛋白介导的内吞作用与巨胞饮作用进入巨噬细胞,随后病毒内层囊膜与次级内体融合,病毒核心被释放到细胞质中。病毒表达自身DNA聚合酶、连接酶和核酸内切酶等保证复制的准确性。Mottola C等发现氟喹诺酮类可通过靶向II型拓扑异构酶显示出干扰ASFV复制周期,核苷类似物可通过掺入病毒核酸或干扰其必需酶如聚合酶和核糖核苷酸还原酶来抑制病毒复制。Barrado-GilL等研究表明,泛素-蛋白酶体系统是非洲猪瘟复制所必需的物质,其可以发挥调节作用细胞信号传导中的作用。Frouco G等(2017)研究表明苯丁酸钠通过破坏病毒诱导的组蛋白H3K9_K14低乙酰化状态,抑制非洲猪瘟病毒的复制,具备良好的抗病毒活性。Chen Y等用X-射线晶体学方法,发现了四种AsfvLIG:DNA复合物结构,并证明AsfvLIG具有独特的N-末端结构域(NTD),其在底物结合和催化复合物装配中起关键作用,为针对DNA修复通路蛋白设计ASFV药物提供了结构基础。GalindoI等研究发现伊曲康唑(ITZ)和25-羟基胆固醇(25-HC)显著降低了AS⁃FV细胞适应毒株BA71V在Vero细胞中的复制,该研究揭示了氧固醇结合蛋白(OSBP)在未感染Vero细胞和受感染细胞中病毒工厂(VF)外周细胞质膜的分布,在ASFV感染下,OSBP和OSBP相关蛋白、PI4Kβ和ACBD3被募集到VF中。Freitas FB等利用siRNA检测揭示了超家族RNA解旋酶IIQP509L和Q706L在ASFV病毒周期中的相关作用,特别是对于晚期转录和基因组复制,结果表明两种解旋酶在病毒感染期间都是必需的,可针对其开发非洲猪瘟的药物和疫苗。


ASFV编码多种免疫逃逸蛋白,通过抑制干扰素产生、抑制细胞凋亡和自噬等机制调控宿主的免疫应答。如A238L和DP71L蛋白调控宿主细胞蛋白表达系统,可抑制宿主细胞关闭表达系统与抑制NAFT等转录因子的激活;多基因家族蛋白MGF360、MGF505/530和I329L等可抑制诱导表达I型IFN介导的抗病毒效应;p54、DP71L、A179L、A224L等可调控感染初期与后期的细胞凋亡;A179L可抑制细胞自噬;CD2v可抑制淋巴细胞增殖、与细胞AP-1蛋白互作并参与病毒细胞内转运;L83L可抑制IL-1β的抗病毒效应等。这些免疫逃逸蛋白以调控宿主细胞蛋白表达、干扰宿主天然免疫系统和调控细胞周期等方式,来抑制和逃避宿主的免疫应答反应,为自身增殖、扩散创造有利条件。WangX等研究发现,ASFVChina/2018/1的DP96R通过抑制TBK1和IKKβ来负调节I型IFN表达和NF-κB信号传导,后者在病毒免疫逃逸中起重要作用。


ASFV感染通常导致家猪的死亡率接近100%,但猪可在较低毒力ASFV分离株感染后存活,转变为慢性感染,并对同源或密切相关分离株的攻击具有抵抗力,这表明猪产生了针对ASFV的保护性免疫。现有研究认为细胞免疫和体液免疫在抗ASFV感染中都具有重要作用。ASFV的p72、CD2v、p12、p54、D117L和p30等蛋白可诱导产生中和抗体,其中p72和p54可抑制病毒的吸附,p72和p30可激活CTL应答,p30可抑制病毒的内化,膜蛋白CD2v、p12、D117L参与抑制病毒的入侵和释放。ASFV减毒分离株OUR/T88/3和E75CV1-4已被用于研究细胞和体液保护性免疫应答,针对ASFV致死攻击的保护与疫苗诱导的大量抗原特异性CD8(+)T细胞之间具有相关性,表明CD8(+)T细胞在对ASFV感染的保护性免疫应答中起关键作用,而且T细胞、CTL细胞、NK细胞等也发挥相关作用。DeiGiudici S等通过分析感染ASFV变种后野猪和家猪的宿主细胞反应发现,与历史毒株Nu81.2相比,用现代毒株22653/14感染后检测到晚期p72蛋白的细胞内水平更高;与猪巨噬细胞和野猪样细胞相比,ASFV感染猪单核细胞上清液中的细胞因子水平更高。BurmakinaG等通过IFN-γELISpot测定和提取ASF免疫动物的PBMC,鉴定了存在于CD2v和C型凝集素上的六个离散T细胞表位区域,表明在ASFV感染和免疫情况下对这些蛋白的细胞反应性,对ASFV保护性抗原、相关表位及其多样性的解析将促进ASFV亚单位疫苗的设计和开发


ASFV 灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗的研究进展
ASFV疫苗研究


2.1 
灭活疫苗


自20世纪60年代开始ASFV灭活疫苗的相关研究,包括疫苗抗原的培养方式(接种肺泡组织悬液、感染猪脾组织匀浆)、灭活方式(加热、甲醛、甲苯、复方碘溶液、结晶紫、乙酰氮丙啶、β丙内酯等理化学方法)、疫苗效果评价等。但前期研究表明,灭活疫苗不能产生针对ASFV强毒的有效保护,这可能是由于产生的ASFV特异性抗体并不具有中和活性。GomezPuertas P等研究证实,在细胞传代过程中,低代次和高代次的ASFV毒株对中和抗体的敏感性存在差异,结果表明磷脂酰肌醇对于中和抗体的正确表位呈递是必需的,而且病毒膜的脂质组成对抗体蛋白质识别具有重要作用。Blome S等研究表明,即使用新型佐剂PolygenTM或EmulsigenD等与ASFV(Armenia08株)灭活抗原进行配伍,免疫动物能检测到ASFV特异性抗体,但对ASFV强毒仍未起到保护作用,所有动物均发展为急性致死性ASF,而且疫苗接种动物的临床过程略微加快,可能存在抗体依赖性增强。


2.2 
减毒活疫苗


ASFV减毒活疫苗的研究主要采用分离鉴定天然致弱毒株、细胞(猪骨髓来源细胞、Vero细胞和COS-1细胞等)传代致弱毒株、重组致弱毒株进行。现有研究证明,通过天然分离或基因重组的致弱毒株(OURT88/3或NH/P68)制备的减毒活疫苗,对同源非洲猪瘟病毒可产生有效的免疫保护,但对异源病毒保护率低或没有保护,而细胞传代致弱毒株抗原性发生改变不能产生免疫保护。但目前ASFV减毒活疫苗的安全问题有待于进一步评估,天然致弱毒株免疫动物存在发热、肺炎、关节肿胀、流产、死亡、慢性感染等诸多不良反应,而且使用活疫苗需要配套可与野毒感染鉴别诊断的技术和产品,否则不利于ASFV的净化。


ASFV对稳定细胞系适应后,会引起病毒基因组的大部分区域自发缺失,导致病毒毒力严重致弱,丧失对同源亲本毒株攻击的保护能力。KrugPW等利用ASFV-G株在Vero细胞中进行传代培养,ASFV-G株在Vero细胞中的复制能力随着传代次数的增加而增强,同时在猪原代巨噬细胞中的复制能力下降,病毒毒力逐渐衰减,在传至第110代时完全丧失,从而获得致弱毒ASFV-G/V株,但是其抗原性发生改变,不能产生有效的免疫应答。


通过反向遗传、基因编辑或同源重组等分子生物学技术,将ASFV的毒力基因或免疫抑制基因敲除,可降低ASFV的毒力并增强免疫应答。如CD2v、TK、UK、MGF360/505、9GL、DP148R、NL等基因。MonteagudoPL等发现并证明了ASFVCD2v(EP402R)基因的缺失可显著降低BA71株的毒力,基因缺失毒株BA71ΔCD2接种猪不仅对亲本毒株BA71有保护作用,而且还可抵抗异源毒株E75(两种均为基因型I)的攻击,并发现诱导的免疫保护具有剂量依赖性,且在体内观察到的交叉保护与BA71ΔCD2在体外诱导能够识别BA71和E75病毒的特异性CD8(+)T细胞的能力相关。Gallardo C等通过使用反向遗传的方法,以ASFV/NH/P68天然弱毒株为骨架,分别构建了A238L、A224L、EP153R、A276R缺失株,免疫保护试验发现,缺失株和ASFV/NH/P68株和缺失株免疫后的猪能够抵抗基因I型ASFV/L60株的攻击,但缺失株未能防御基因II型ASFV/Arm07株的攻击(除了用NH/P68DA224L免疫的一只猪),而猪肺泡巨噬细胞(PAM)中培养的亲本病毒NH/P68株免疫的猪完全抵御Arm07株的攻击。已有研究表明,CRISPR/Cas9基因编辑系统可高效构建重组ASFV,并易于重组病毒的纯化。BorcaMV等利用CRISPR/Cas9有效构建了ASFV重组病毒,通过与同源重组方法对比试验发现,使用CRISPR/Cas9方法能够显著提升重组效率,并易于重组病毒的纯化。因此,使用CRISPR技术编辑ASFV基因组已经成为可能,也为研制非洲猪瘟基因缺失活疫苗提供了新的研究思路


2.3 
基因工程疫苗


ASFV可编码多达150多种蛋白,选择合适的抗原基因用于研究基因工程疫苗至关重要。目前,ASFV亚单位疫苗、核酸疫苗、活载体疫苗等基因工程疫苗的研究主要集中在p72、p30、p54、CD2v等抗原基因及其蛋白。


2.3.1 亚单位疫苗


利用杆状病毒-昆虫细胞、293(HEK)细胞等蛋白重组表达系统,高效表达ASFV的保护性抗原蛋白或多肽,配以新型疫苗佐剂制备疫苗,是亚单位疫苗研究的主要策略。BarderasMG等利用重组杆状病毒表达获得p54/30嵌合蛋白,用嵌合蛋白免疫的猪产生了中和抗体,并且用ASFV致病性毒株攻击后存活,与对照猪相比,最大病毒血症滴度减少了约2个对数,表明构建的嵌合蛋白可用作血清学诊断试剂,并可用于进一步的免疫学研究。Neilan JG等为了评估p30、p54和p72的病毒中和表位,用杆状病毒表达致病性ASFVPr4株的p30、p54、p72和p22蛋白免疫猪,在免疫组动物中检测到ASFV特异性中和抗体,但用104TCID50剂量的Pr4攻毒,免疫组和对照组的所有动物在7-10DPI之间死亡,表明针对上述蛋白的中和抗体不足以进行抗体介导的保护。Ivanov V测试了基于ASFV完整核苷酸序列分析的46种合成肽的免疫原性,发现特异性合成肽接种显著延迟了感染ASFV家猪的死亡。Lopera Madrid等使用反向疫苗学系统鉴定和选择了5种ASFV抗原,分别用人胚肾293(HEK)细胞纯化的抗原(p72、p54、p12)和改良痘苗病毒MVA载体抗原(p72、EP153R、CD2v)初免-加强免疫猪,结果证明ASFV亚单位抗原从哺乳动物细胞中纯化或在MVA载体中表达是安全的,并且在猪的初免-加强免疫后诱导产生ASFV特异性抗体和T细胞应答。


2.3.2 核酸疫苗


现有研究证明了DNA免疫作为开发ASFV候选疫苗的潜力,证实了疫苗诱导的CD8(+)T细胞对ASFV反应的重要性,而且针对ASFV有效疫苗的设计需要诱导覆盖SLA异源猪群和中和抗体更广泛的CTL应答。ArgilaguetJ M设计了一种新的重组质粒载体pCMV-UbsHAPQ,编码与泛素融合的ASFV三种病毒决定簇(sHA、p54和p30),结果表明,用重组质粒免疫后,在不存在抗体的情况下诱导特异性T细胞应答,并保护部分免疫猪免受ASFV的致死攻击。Lacasta A等的研究表明,编码三种与泛素融合的ASFV抗原(p54、p30和血凝素细胞外结构域)的DNA疫苗具有保护作用,在没有可检测抗体的情况下,用表达文库免疫的农场猪产生了针对致病性ASFVE75株致死性攻击60%的保护,并且存活与血液中存在大量血凝素特异性CD8(+)T细胞相关。


为进一步筛选有效的非洲猪瘟新型疫苗,现有学者将ASFV重组蛋白与核酸疫苗组合免疫猪,以分析其诱导体液和细胞免疫应答的能力。Pérez-Núñez等选择ASFV重组蛋白(p15、p35、p32、p54、CD2v-E)和表达ASFV基因(EP402R、CP204L、B646L、CP312R)的pcDNA3.1的组合免疫猪,结果发现CD2v蛋白与pCDNA-CP312R组合免疫猪时,血清在体外中和病毒感染,减少约10%,而pcDNA-p72、pcDNA-p32、pcDNA-CD2v或cDNA-CP312R,不能中和或仅轻度中和ASFV感染;IFN-γELISpots检测结果表明,用ASFV的DNA+蛋白组合免疫猪可激活细胞介导的免疫应答。Sunwoo SY等用ASFV质粒DNA(CD2v、p72、p32、+/-p17)和重组蛋白(p15、p35、p54、+/-p17)的混合物对猪进行三次接种,结果不能抵抗ASFVArmenia2007株的攻击,免疫猪虽然产生了抗原特异性抗体,但缺乏中和病毒的能力。


2.3.3 活载体疫苗


ASFV活载体疫苗的研究,目前主要选用腺病毒(Adenovirus)、痘病毒(Poxviuses)、伪狂犬病毒(Pseudorabies)、甲病毒(Alphavirus)等载体表达ASFV主要的抗原基因,以期诱导产生细胞免疫和CTL应答。Lokhandwala等评估了7种腺病毒载体新型ASFV抗原(A151R、B119L、B602L、EP402RΔPRR、B438L、K205R和A104R)的免疫原性,用重组腺病毒配制在佐剂中混合免疫商品猪,大多数免疫猪对混合物中的所有抗原都有强烈的IgG反应,诱导的抗体通过IFA和蛋白质印迹分析识别来自Georgia2007/1ASFV感染细胞的病毒蛋白,重组腺病毒混合物还诱导ASFV特异性IFN-γ分泌细胞。HübnerA等通过CRISPR/Cas9技术在伪狂犬病病毒载体中插入和表达了ASFV的开放阅读框E199L、CP204(p30)和KP177R(p22),优化的密码子显著增强了E199L的表达,并且嵌合CAG启动子增加了转入基因的表达。Murgia MV使用甲病毒载体平台,构建了表达ASFVp30(RP-30)、p54(RP-54)和pHA-72(RP-sHA-p72)抗原的甲病毒属RP,并测试其在Vero细胞中的表达和猪的免疫原性。结果发现,RP-30在Vero细胞中表达最高,在猪中最具免疫原性的,其次是RP-54和RP-sHA-p72。该研究通过用ASFV天然减毒株OURT88/3加强免疫RP-30接种的猪,结果表明用减毒活病毒加强的策略可以拓宽对ASFV表位的识别。但上述活载体疫苗研究未进行靶动物的攻毒保护试验,抵御ASFV强毒攻击的有效性还有待于进一步验证。


ASFV 灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗的研究进展
结语与展望


ASFV现已进入我国,开发安全有效的动物疫苗、快速诊断试剂用于该病的防控和净化,构建严密的生物安全防控技术体系已迫在眉睫。基于以上ASFV分子免疫学和疫苗研究现状的分析,利用天然分离或毒力基因敲除的ASFV致弱毒株开发减毒活疫苗前景较为乐观,但安全性是影响ASFV弱毒活疫苗实际应用的重要因素,需要综合评价毒株的毒力返强、不良反应、持续性感染等安全风险,并且需要开发适用于ASFV培养的细胞系用于疫苗抗原生产。基因工程疫苗在安全性、鉴别诊断等方面优势明显,ASFV亚单位疫苗、核酸疫苗、活载体疫苗等基因工程疫苗的研究潜力较大,但由于ASFV基因组庞大和免疫逃逸机制复杂,需要在充分解析ASFV主要蛋白结构与功能、感染与免疫机制、主要免疫原的识别与疫苗靶点的基础上,进行基因工程疫苗更为深入的研究,并全面评价其在靶动物上的有效性。我国现已启动ASFV重大基础科学问题、疫苗创制、检测技术、流行病学、专用消毒剂和虫媒防控等专项研究,将为我国非洲猪瘟防控工作提供重要科技支撑。


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